肥佬教授2于2000年上映。肥佬教授2也被叫做肥佬教授II, Nutty Professor II: The Klumps。

影片依旧讲述了那位又肥但很腼腆的甘教授，他竭尽全力想让自己的'爱'-Buddy在心灵深处藏起来。但是当美丽的女教授尼丝成为他的同事后，甘教授惊讶地发现一团无名的爱火直涌他的胸口。通过研究尼丝的DNA片段，甘教授认为这次情感爆发来得不是时候，决定从自己体内抽走Buddy的DNA，以免将来遭到可怕的报应。
但是当他抽出Buddy的DNA时，竟令Buddy变成了一个独立的人。自立后的Buddy可不好惹。他不顾一切地闯入甘教授的世界，并扬言不得到'返老还童血清'誓不罢休。'返老还童血清'可是甘教授的惊世发明，它能令时光倒流，让人一下子年轻好几十岁，再现青春活力。每个人都对这种灵丹妙药趋之若骛，因为谁拥有了它，就意味着拥有了一笔巨大的财富。
为防止Buddy拿到它，甘教授把血清放在家中，心想这里最安全，Buddy一定找不到。哪知甘教授的父亲误服该药，即刻年轻几十岁，再次重温了往日的荣耀。而Buddy在自己本能--性欲的带领下来到甘教授家。他偷偷地爬进屋内，不想撞上了淫荡的甘教授的奶奶，她一眼认定Buddy就是她的梦中情郎。尽管被年逾70岁的老妖妇耽搁了些时间，Buddy最后还是找到了放置'返老还童血清'的位置，并偷走了它。
甘教授既要讨回失去的血清，又要使家中恢复原状，还要娶心上人，这回又有得肥佬教授忙活了。

出演肥佬教授2的明星有珍妮特·杰克逊, 艾迪·墨菲。